19

16-06-06

8. udgave

02-03-2009

E-vitamin og prostatakræft.

Studie.

(Ændringer i 8. udgave er skrevet med grønt)

1. Indledning.

E-vitamin er ikke et stof, men en samling af stoffer med nogle fælles egenskaber og nogle forskellige egenskaber. De egentlige E-vitaminer, som findes i naturen, er 4 tocopheroler og 4 tocotrinoler:

α-tocopherol

β-tocopherol

γ-tocopherol

δ-tocopherol

α-tocotrinol

β-tocotrinol

γ-tocotrinol

δ-tocotrinol

α-tocopherol er den almindeligste i dyr og mennesker, medens γ-tocopherol er den almindeligste i planter.

Der findes en kunstig fremstillet form dl-α-tocopherol ( ras-alfa-tocoferol), som er en blanding af to former af α-tocopherol, som er forskellige rumligt. Kun den ene form er aktiv som E-vitamin.

Ud over disse fremstilles estere, hvor α-tocopherylacetat, α-tocopherylbutyrat og α-tocopherylsuccinat er de almindeligste. Indtages disse estere med føden bliver de omsat til tilsvarende tocopheroler. Indsprøjtes de har de ikke karakter af kosttilskud men lægemiddel og vil derfor ikke blive behandlet her, selv om der er meget lovende forsøg med α-tocopherylsuccinat.

E-vitamin findes i planteolier (Hvedekimeolie, solsikkeolie mm), mandler og i nødder.

I handelen findes primært følgende typer tabletter:

a. Blandinger af de naturlige fire tocopheroler (ca 60% γ-tocopherol, ca 25% δ-tocopherol og ca 12% α-tocopherol).

b. Naturlig stærk d-α-tocopherol.

c. Kunstig stærk dl-α-tocopherol.

d. Blandinger af de naturlige fire tocopheroler (ca 60 % γ-tocopherol, ca 25 % δ-tocopherol og ca 12 % α-tocopherol) tilsat Sesam seed lignan.

Der er meget forvirring i brugen af begrebet E-vitamin også hos forskere. Nogle kalder således dl-α-tocopherol for D-vitamin andre kalder α-tocopherylsuccinat for D-vitamin.

Leverandører kan også være svære at forstå med hensyn til indhold. For eksempel kan to produkter, der angives at indeholde 30 mg E-vitamin, have meget forskelligt indhold. Den ene kan indeholde 17,74 mg γ-tocopherol, medens den anden indeholder 100 mg γ-tocopherol. Det skyldes, at den ene opfatter 30 mg E-vitamin som 30 mg tocopheroler, medens den anden opfatter 30 mg E-vitamin, som en mængde tocopheroler svarende til den E-vitamineffekt, som 30 mg α-tocopherol har. Det giver meget stor forskel i indhold og en del forvirring.

Man skal derfor være omhyggelig med at klarlægge, hvad der er tale om.

2. Optagelse og omsætning.

α- og γ-tocopherol optages ret let i tarmen. I leveren bliver γ-tocopherol ret hurtigt nedbrudt til 2,7,8-trimethyl-2-(β-carboethyl)-6-hydroxychroman (γ-CEHC), som udskilles i urinen. α-tocopherol nedbrydes langsomt. Derfor er der forholdsvis meget α-tocopherol i blodet i forhold til γ-tocopherol.

Man har foretaget forsøg med tilskud af α-tocopherol og γ-tocopherol. Det viste sig, at indtag af α-tocopherol øger indholdet af α-tocopherol og nedsatte indholdet af γ-tocopherol i organismen (2). Indtag af større mængder (186,4 mg/dag) af γ-tocopherol reducerer kun indholdet af α-tocopherol i mindre grad i organismen (3).

Det vil sige at indtag af α-tocopherol reducerer indholdet af γ-tocopherol i organismen.

γ-tocopherol nedbrydes som nævnt ret hurtigt i leveren. Det har imidlertid vist sig, at sesam lignan (sesamin) er i stand til helt eller delvist at stoppe nedbrydningen af γ-tocopherol. Sesam lignan (sesamin) er den ufordampelige del af sesam olie, som bruges i det kinesiske køkken (21).

3. Befolkningsundersøgelser.

3.1 E-vitamin.

Weinstein et all (5) udtog af 29.133 mænd 100 mænd med prostatakræft og 200 kontrolpersoner. Der blev foretaget blodprøveanalyser af α-tocopherol, γ-tocopherol og β-carotene. Odds ratio for højeste tertil til laveste tertil var 0,49 (95% Cl = 0,24-1,01, P_trent=0,05) for α-tocopherol og 0,57 (Cl= 0,31-1,06, P_trent=0,08) for γ-tocopherol. Der var meget stor interconnektion mellem α-tocopherol i serum og γ-tocopherol i serum (allP<0,01, Sperman r=0,51). Dette vil sige, at det ikke er muligt at afgøre, om det er α-tocopherol eller γ-tocopherol, der giver effekten.

Schuurman et all (6) har sammenlignet indtaget af E-vitamin for 642 mænd med prostatakræft med 1525 mænd uden prostatakræft. Der kunne ikke ved et indtag på mellem 7,1 og 23,6 mg/dag påvises nogen effekt af indtag af E-vitamin.

ME Wright med flere (24) foretog en spørgeskemaundersøgelse af indtaget hos 295.344 mænd af E-vitaminer. Det fremgik heraf, at indtag af α-tocopherol ingen indflydelse havde på antallet af prostatakræft. Derimod nedsatte indtaget af γ-tocopherol antallet af fremskreden kræfttilfælde.

Dette tyder på at γ-tocopherol hæmmer udviklingen af prostatakræft.

3.2 α-tocopherol.

Hanonen et all (4) delte 29.133 rygere i 3 grupper til en randomiseret, blindt forsøg.

1. gruppe fik 50 mg/dag dl-α-tocopherylacetat; 2. gruppe fik 20mg/dag β-caroten og 3. gruppe var kontrol. Forsøget varede 5-8 år. dl-α-tocopherylacetat nedsatte antallet af prostata cancer med 32% (95%Cl= -47% til -12%) og dødeligheden med 41% (CL=-65% til –1%). Der var ikke øget levetid efter dianostisering og udviklingen af PSA var også ens efter dianostisering.

HOPE (18) har foretaget en randomizeret dobbelt blind placebo internationalt forsøg med mindst 55 årige patienter med sygdomme i blodårerne eller diabetes melitus. Halvdelen af patienterne fik 400IU/dag (268 mg/dag) naturlig RRR-α-tocopherolacetat. Der kunne ikke påvises nogen effekt af RRR-α-tocopherolacetat over for udvikling af kræft.

3.3 γ-tocopherol.

Helzlsouer et all (7) udtog 117 mænd med prostatakræft og 233 kontrolpersoner ud af 10.456 mænd hvorfra, man tidligere havde udtaget blodprøver. Der var ingen effekt af α-tocopherol (ods ratio_{lavest mod højest femtedel}: 0,65; Cl=0,32-1,32, P_trent=0,28), men en klar effekt af γ-tocopherol (ods ratio_{lavest mod højest femtedel}: 0,19; Cl=0,07-0,56, P_trent=0,002). I øvrigt viser tallene, at der for, at γ-tocopherol kan virke, ikke må mangle selen eller α-tocopherol.

4. Kræftcelleforsøg.

4.1 α-tocopherol.

Sigounas et all (8) har foretaget vækstforsøg med dl-α-tocopherol på hormonfølsomme prostatakræftceller CRL-1740. Der kunne påvises nedsat vækst ved koncentrationer på 0,1mMol til 1mMol. Tillige var der indikation af apoptosis ved en koncentration på 1 mM. Der var ikke forsøg med raske celler, så toksisk effekt kan ikke udelukkes.

Pastori et all (9) har foretaget vækstforsøg med en kombination af 50 µMol dl-α-tocopherol og op til 5µMol lycopene. Der var koncentrationsafhængig hæmning af vækst af lycopene over for de hormonufølsomme celler DU-145 og PC-3. Såvel 50 µMol dl-α-tocopherol som lycopene alene havde hæmmende effekt på væksten, men sammen var der en forstærkende synergistiks effekt. dl-β-tocopherol havde en vis svagere effekt alene og blev ikke forstærket af lycopene. Der skulle være tale om koncentrationer, som kan optræde i organismen.

Gunawandena et all (11) har foretaget vækstforsøg med dl-α-tocopherol på hormonfølsomme LNCaP, svagt hormonfølsomme ALVA-101 og hormonufølsomme DU-145 prostatakræftceller. LNCaP og ALVA-101 reagerede på 0,75 µg/ml dl-α-tocopherol ved lille reduktion af vækst. DU-145 var ikke svækket signifikant ved op til 2,5µg/ml. Der kunne påvises apoptosis ved 5 µg/ml dl-α-tocopherol på LNCaP.

Gunawardena et al (15) har foretaget vækstforsøg dl-α-tocopherol og Vitamin C på hormonfølsomme LNCaP, svagt hormonfølsomme ALVA-101 og ikke hormonfølsomme DU-145 prostatakræftceller. Vitamin C alene gav ikke vækstreduktion over for ALVA-101 i koncentrationer på 25-100 µM, men gav svag vækstreduktion over for DU-145 ved 100µM. dl-α-tocopherol gav dosisafhængig reduktion i vækst i området 25µM til 100µM på både ALVA-101 og DU-145. Ved 100µM dl-α-tocopherol var reduktionen mere end 75%. Ved at kombinere 100µM Vitamin C med 25-100µM dl-α-tocopherol fik man dosisafhængig reduktion i vækst på både A LVA-101 og DU-145. Ved 100µM C-vitamin og 100µM dl-α-tocopherol var reduktionen mere end 78%. Behandling af såvel ALVA-101 som DU-145 med 100µM dl-α-tocopherol sammen med 100mM C-vitamin gav apoptosis.

4.2 γ-tocopherol.

Moyad et all (10) har foretaget sammenlignende vækstforsøg med γ-tocopherol og α-tocopherol over for androgenfølsomme LNCaP prostatakræftceller. For at hæmme med γ-tocopherol var det nødvendigt med en koncentration på ca 0,25 µMol, medens der med α-tocopherol var nødvendigt med ca 10 µMol. Det vil sige, at LNCaP prostatakræftceller var ca 40 gange så følsom over for γ-tocopherol som over for α-tocopherol.

Gysin et al (12) har vist, at 25µM γ-tocopherol giver signifikant bedre vækstreduktion end 25µM α-tocopherol og 25µM β-tocopherol. Væksten ved androgenufølsomme DU-145 kræftceller var i forhold til kontrol: γ-tocopherol : 14%, α-tocopherol: 50% og β-tocopherol: 59%. Væksten ved androgenfølsomme LNCaP kræftceller var i forhold til kontrol: γ-tocopherol: 26%, α-tocopherol: 52% og β-tocopherol: 57%. Dna-syntese blev også mest nedsat af γ-tocopherol. Der kunne ikke påvises apoptosis eller nicrosis. Reduktionen af vækst skete ved stop i G₁-fase.

Galli et all (13) har vist ved androgenufølsomme PC-3 kræftceller med koncentrationer op til 50µM, at γ-tocopherol og γ-CEHC hæmmer mere end α-tocopherol sucinat, som hæmmer mere end α-tocopherol og α-CEHC. Der er signifikant væksthæmning af γ-tocopherol allerede ved 1µM.

Jiang et all (14) har foretaget vækstforsøg med α-tocopherol, γ-tocopherol, δ-tocopherol og γ-tocotrinol. Man fandt at 25µMol γ-tocopherol, 10 µMol δ-tocopherol og 2,5 µMol γ-tocotrinol auditivt eller synergistiks hæmmer vækst af LNCaP og PC-3 prostatakræftceller. 100 µMol α-tocopherol havde ingen effekt. 50 µMol γ-tocopherol hæmmede ikke normale prostata epithelial celler. 50 µMol γ-tocopherol sammen med 10 µMol δ-tocopherol medførte apoptosis hos LNCaP, men ikke PC-3.

5. Dyreforsøg.

5.1 α-tocopherol.

Fleshner et all (16) har lavet forsøg med mus med menneskelige androgenfølsomme LNCaP kræftceller. Musene blev delt i fire grupper.

1. gruppe fik 40% af kalorierne i føden som fedt.

2. gruppe fik 40% af kalorierne i føden som fedt samt 11,4 mg/kg legemsvægt dl-α-tocopherol.

3. gruppe fik 20% af kalorierne i føden som fedt.

4. gruppe fik 20% af kalorierne i føden som fedt samt 11,4 mg/kg legemsvægt dl-α-tocopherol.

Musene blev slået ihjel, når kræftknuden var på 0,523 g. Dødeligheden var signifikant størst hos mus i gruppe 1. Der var en tendens til, at dødeligheden i gruppe 4 var lavest, men dette var ikke signifikant. 50% dødelighed indtræf gennemsnitlig efter følgende antal uger:

1. gruppe: 6 uger.

2. gruppe: 9 uger.

3. gruppe: 11 uger.

4. gruppe: 12 uger.

40% af kalorierne i føden som fedt svarer til gennemsnittet hos den amerikanske befolkning.

Soo et all (17) har foretaget forsøg med Mutatect mus, som let får mutagener. 50 og 100 mg/kg legemsvægt α–tocopherol nedsatte mutagendannelsen i musene. 100 mg/kg legemsvægt γ-tocopherol havde ingen effekt.

Limpens et all (22) har lavet forsøg med mus med menneskelige androgenfølsomme PC-346C kræftceller. De fik en daglig oral dosis af enten 5 eller 50 mg/kg kropsvægt syntetisk lycopene eller 5 eller 50 mg/kg kropsvægt syntetisk All-ras-α–tocopherol acetat eller 5 mg/kg kropsvægt syntetisk lycopene og 5 mg/kg kropsvægt α–tocopherol acetat. Ingen af enkelt behandlingerne viste nedsat tumorvolumen. Den kombinerede behandling med lycopene og α–tocopherol acetat gav nedsat tumorvolumen (73% reduktion efter 42 dage (P<0,05), samt 40% øget levetid. PSA kunne bruges som udtryk for udviklingen af tumoren.

5.2 γ-tocopherol.

Satoru Takahashi med flere ´s forsøg med transgenic rat viste, at alpha-tocoferol ikke havde effekt på canceren, medens gamma-tocopherol hæmmede udviklingen og medførte kræftcelledød (apoptosis) (25).

Avantika Barve med flere foretog forsøg med TRAMP-mus (26). Disse mus har stor risiko for at få prostatakræft. Gav man musene føde med stort indhold af gamma-tocoferol reducerede dette risikoen for, at de fik prostatakræft

6.Menneskeforsøg.

Hermandez et all (18) har udført sammenlignende forsøg med 44 patienter med forhøjet PSA (>4,0 ng/ml) og stigende PSA (> 0,75 ng/ml pr. år). Den ene gruppe fik 400 IU/dag (268 mg/dag) α-tocopherol, medens den anden ikke fik noget. Der var ingen signifikant effekt på PSA.

JAMA (23) har foretaget et forsøg med 35.533 men. Man gav dem enten 200µg/d L-selenomethionine, 400 IU/d ras-α-tocopheryl acetat, L-selenomethionine + ras-α-tocopheryl acetat eller placebo. rac-alpha-tocophenyl acetate optages i organismen som alpha-tocoferol. Af rapporten fremgår det, at dem der fik rac-alpha-tocophenyl acetate havde øget risiko for at få prostatakræft, men dette var ikke videnskabelig sikkert (p=0,06), men næsten sikkert. Det fremgår også af rapporten, at ved indtag af rac-alpha-tocophenyl acetate faldt indholdet i blodet af γ-tocopherol fra 1,43 til 0,75 µg/ml. andre undersøgelser Årsagen til øgningen af tilfældene af prostatakræft kan derfor skyldes, at rac-alpha-tocophenyl acetate reducere indholdet af gamma-tocopherol i blodet.

7. Bivirkninger.

HOPE (19) har foretaget en randomizeret dobbelt blind placebo internationalt forsøg på patienter med mindst 55 årige patienter med sygdomme i blodårerne eller diabetes melitus. Halvdelen af patienterne fik 400IU/dag (268 mg/dag) naturlig RRR-α-tocopherolacetat. Der var øget risiko for hjerteproblemer hos de patienter, der fik RRR-α-tocopherolacetat.

Hathcock et all (20) har foretaget et studie af litteraturen med henblik på at finde det maximale indtag af E-vitamin uden risiko. Ud fra såvel dyreforsøg som menneskeforsøg kom de frem til, at et indtag på 1600 IU/dag eller 1073mg/dag RRR-α-tocopherol er sikkert. Food and Nutrition Board, Institut of Medicine har fastsat det maximale indtag til 1000mg/dag E-vitamin.

8. Diskussion/konklusion.

Der er indicier for, at såvel α-tocopherol, γ-tocopherol og δ-tocopherol har effekt over for prostatakræft. Materialet er imidlertid svagt på grund af, at der mangler positive menneskeforsøg.

På nuværende grundlag af viden har jeg valgt, at tage E-vitaminer i form først og fremmest γ-tocopherol fordi γ-tocopherol synes at have større effekt end α-tocopherol. I praksis vil jeg tage en naturlig blanding af de fire tocopheroler, der indeholder ca 60% γ-tocopherol, ca 25% δ-tocopherol og ca 12% α-tocopherol. δ-tocopherol vil fremme effekten af γ-tocopherol, medens α-tocopherol vil svække γ-tocopherol. Indtil, der sælges ren γ-tocopherol, vil dette være den bedste løsning.

Indtaget pr dag kan være svær at bestemme. Efter Jiang et all (14) skal der 50 µM γ-tocopherol til næsten at stoppe væksten af den hormonufølsomme P C3 kræftceller og få de hormonfølsomme LNCaP kræftceller til at gå i apoptosis. 50 µM γ-tocopherol er altså ønskeligt i serum. Yoshikawa et all (3) har målt, at et optag på ca. 14 mg/dag γ-tocopherol giver ca. 3,8 µM i serum. Ud herfra giver et overslag, at man skal indtages ca. 180 mg/dag γ-tocopherol for at opnå 50 µM γ-tocopherol i serum. Det er nok nøjagtigere at gå udfra stigningshastighed på koncentrationen og faldet i concentrationen af γ-tocopherol ved indtag og ophør af indtag i Yoshikawa et all (3) Fig. 1. Dette giver et indtag på ca. 600 mg/dag. Dette er også behæftet med stor usikkerhed. Som nævnt hæmmer Sesam lignan (sesamin) nedbrydningen af γ-tocopherol i leveren. "Life Extension" har nogle tabletter, der indeholder 215,5-244,2 mg γ-tocopherol og 20 mg Sesame seed lignan extract. "Life Extension" angiver et dagligt indtag på 1-2 tabletter. Jeg indtager 2 stk. pr dag.

Karl Favrbo

Litteratur:

1. Jiang Q, Christen S, Shigenaga MK, Ames BN. gamma-tocopherol, the major form of vitamin E in the US diet, deserves more attention. Am J Clin Nutr 2001. Dec;74(6):714-22.2.

2. Handelman GJ, Machlin LJ, Fitch K, Weiter JJ, Dratz EA. Oral alpha-tocopherol supplements decrease plasma gamma-tocopherol levels in humans. J Nutr. 1985 Jun;115(6):807-13.

3. Yoshikawa S, Morinobu T, Hamamura K, Hirahara F, Iwamoto T, Tamai H. The effect of gamma-tocopherol administration on alpha-tocopherol levels and metabolism in humans. Eur J Clin Nutr. 2005 Aug;59(8):900-5.

4. Heinonen OP, Albanes D, Virtamo J, Taylor PR, Huttunen JK, Hartman AM, Haapakoski J, Malila N, Rautalahti M, Ripatti S, Maenpaa H, Teerenhovi L, Koss L, Virolainen M, Edwards BK. Prostate cancer and supplementation with alpha-tocopherol and beta-carotene: incidence and mortality in a controlled trial. J Natl Cancer Inst. 1998 Mar 18;90(6):440-6.

5. Weinstein SJ, Wright ME, Pietinen P, King I, Tan C, Taylor PR, Virtamo J, Albanes D. Serum alpha-tocopherol and gamma-tocopherol in relation to prostate cancer risk in a prospective study. J Natl Cancer Inst. 2005 Mar 2;97(5):396-9.